คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น เริ่มการพิจารณาจัดตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2511 โดยศาสตราจารย์พิมล กลกิจ ได้นำเสนอโครงการจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์แก่สภามหาวิทยาลัยขอนแก่นเพื่อพิจารณารายละเอียด และวิธีการดำเนินงาน จากนั้นได้รับความร่วมมือจากรัฐบาลอิสราเอล ส่งผู้เชี่ยวชาญและเจ้าหน้าที่ รวม 5 คน มาจัดการทำ Master Plan ของศูนย์แพทยศาสตร์

ต่อมา สภามหาวิทยาลัยขอนแก่นมีมติให้เสนอคณะรัฐมนตรีเพื่อรับหลักการและแต่งตั้งกรรมการพิจารณารายละเอียดการจัดตั้งศูนย์แพทยศาสตร์ เมื่อวันที่ 27 ธันวาคม พ.ศ. 2514 และรับหลักการโครงร่างการจัดตั้งศูนย์แพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น ตามที่เสนอกับให้เสนอคณะรัฐมนตรีอนุมัติต่อไป ซึ่งกรณีสภาพัฒนาการเศรษฐกิจแห่งชาติได้เสนอไปแล้วจนได้บรรจุเข้าใน “แผนพัฒนาการเศรษฐกิจและสังคม ฉบับที่ 3” (พ.ศ. 2515 – 2519)

เมื่อวันที่ 4 สิงหาคม พ.ศ. 2515 คณะกรรมการบริหารสภาการศึกษาแห่งชาติได้อนุมัติการจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น และได้ประกาศจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์อย่างเป็นทางการขึ้นในวันที่ 9 กันยายน พ.ศ. 2515 โดยมีนายแพทย์กวี ทังสุบุตร รักษาการในตำแหน่งคณบดีคณะแพทยศาสตร์และเป็นผู้อำนวยการศูนย์แพทยศาสตร์

คณะแพทยศาสตร์ เริ่มรับนักศึกษาแพทย์รุ่นที่ 1 เข้าศึกษาในปี พ.ศ. 2517 โดยคัดจากคณะวิทยาศาสตร์ – อักษรศาสตร์ จำนวน 16 คน เพื่อมาเรียนปีที่สองในคณะแพทยศาสตร์ และเปิดรับสมัครรุ่นที่ 2 เป็นจำนวน 44 คน ในปี พ.ศ. 2518 มหาวิทยาลัยขอนแก่น ได้รับความช่วยเหลือจากรัฐบาลนิวซีแลนด์ ในการออกแบบและควบคุมการก่อสร้างโรงพยาบาลและคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น โดยเปิดให้บริการผู้ป่วยนอกที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยขอนแก่น ณ อาคารชั่วคราวบริเวณสีฐาน โดยมีรองศาสตราจารย์นายแพทย์ นภดล ทองโสภิต เป็นผู้อำนวยการโรงพยาบาลคนแรก

วันที่ 19 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2519 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว สมเด็จพระนางเจ้าฯ พระบรมราชินีนาถ สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาสยามบรมราชกุมารี และสมเด็จพระเจ้าลูกเธอเจ้าฟ้าจุฬาภรณ์วลัยลักษณ์ ได้เสด็จพระราชดำเนินวางศิลาฤกษ์อาคารโรงพยาบาล ศูนย์วิทยาศาสตร์ สุขภาพ และได้รับพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ใช้ชื่อว่าโรงพยาบาลศรีนครินทร์ (Srinagarind Hospital) เมื่อการก่อสร้างแล้วเสร็จ จึงได้เปิดบริการรักษาพยาบาลเมื่อเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2521 โดยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ได้เสด็จพระราชดำเนินเปิดโรงพยาบาลศรีนครินทร์เมื่อวันที่ 15 ธันวาคม พ.ศ. 2526